Την ώρα που γιατροί και νοσηλευτές σε ολόκληρο τον κόσμο παλεύουν να νικήσουν τον Covid-19 και να κρατήσουν στη ζωή τους, σε εργαστήρια και ακαδημαϊκά ιδρύματα δίνεται ο μεγάλος αγώνας ενάντια στο χρόνο ώστε να βρεθεί η θεραπευτική αγωγή και το εμβόλιο που θα δώσει ένα τέλος στον πρωτόγνωρο εφιάλτη που ζούμε.

Το Morgan Stanley Foundation δημοσίευσε μια ανασκόπηση των βασικότερων πιθανών θεραπειών κατά της νόσου COVID-19 που προκαλεί ο κορονοϊός SARS-CoV-2, με βάση τις δυνατότητες που έχουν για άμεση, μεσοπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη ανάπτυξη.

Η τρέχουσα κατάσταση

Ένα ευρύ φάσμα ακαδημαϊκών ιδρυμάτων και εταιρειών αναπτύσσουν διάφορες θεραπευτικές παρεμβάσεις για διαφορετικά στάδια της COVID-19. Τα αντι-ιικά φάρμακα αντιπροσωπεύουν πληρέστερα τον όρο «δυνητική θεραπεία» με τα πρώτα κλινικά δεδομένα για τη ρεμντεσιβίρη της Gilead και τη χλωροκίνη να αναμένονται εντός τους τρέχοντος μηνός. Τα αντισώματα αποτελούν μια πολλά υποσχόμενη επιλογή για τους πληθυσμούς που βρίσκονται σε κίνδυνο και η Regeneron ετοιμάζεται να ξεκινήσει μεγάλης κλίμακας δοκιμή ενός κοκτέιλ δύο αντισωμάτων στα μέσα Απριλίου και την πρώτη κλινική δοκιμή μέχρι τις αρχές του καλοκαιριού. Η Amgen επίσης ανακοίνωσε πρόσφατα ένα σχέδιο για την ανάπτυξη αντισωμάτων, αλλά εκτιμάται ότι το χρονοδιάγραμμά της είναι περίπου 3-6 μήνες πίσω από της Regeneron. Εγκεκριμένα ανοσορυθμιστικά αντισώματα δοκιμάζονται επίσης σε ασθενείς σε κρίσιμη νόσο με τα πρώτα αποτελέσματα να αναμένονται τους επόμενους μήνες. Τα εμβόλια συνεχίζουν να αντιπροσωπεύουν τη πιο σημαντική μακροπρόθεσμη στρατηγική για την αντιμετώπιση της πανδημίας, με τις πρώτες εμπορικές προσπάθειες να είναι διαθέσιμες το νωρίτερο σε 12-18 μήνες. Η Moderna ανακοίνωσε πρόσφατα ότι έχει αρχίσει την κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ του εμβολίου mRNA-1273, το οποίο θα μπορούσε να είναι διαθέσιμο πιθανόν για τους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας, το φθινόπωρο του 2020.

Ποιες θεραπείες έχουν τις περισσότερες πιθανότητες

Τα αντι-ιικά τα φάρμακα θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικά σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια COVID-19 με σχετικά χαμηλό ιικό φορτίο. Αυτό σημαίνει ότι είναι σημαντικό να παρέμβουν οι γιατροί στα αρχικά στάδια της λοίμωξης για να έχουν τα αντι-ιικά μεγαλύτερο αντίκτυπο. Τα αντισώματα έχουν υψηλή πιθανότητα επιτυχίας με βάση τα αρχικά δεδομένα για το REGNEB3 της Regeneron για τη θεραπεία του ιού Ebola. Αυτή η προσέγγιση ήταν περισσότερο αποτελεσματική μεταξύ των ασθενών που αναζητούσαν θεραπεία αμέσως μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων και δεν παρέχει μακροπρόθεσμη προστασία. Ανοσοτροποποιητικές θεραπείες επίσης έχουν σχετικά μεγάλη πιθανότητα επιτυχίας δεδομένων των ενδείξεων για την υπερβολική ανοσοαπόκριση και τα αυξημένα επίπεδα IL-6 σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη COVID-19. Πολλές από αυτές τις θεραπείες είναι εγκεκριμένες και ενισχύουν τα αρχικά δεδομένα που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία του Συνδρόμου Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (ARDS). Όσον αφορά τα εμβόλια, αξίζει να σημειωθεί ότι στον κορονοϊό που προκάλεσε στο Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο (SARS), προκάλεσαν επιδείνωση της νόσου, αλλά αυτά τα αποτελέσματα σχετίζονταν με ένα εξασθενημένο εμβόλιο ιών σε χαμηλές δόσεις και όχι εμβόλιο με βάση το mRNA. Τα εμβόλια παραμένουν η πιο ελπιδοφόρα μακροπρόθεσμη προσέγγιση για την καταπολέμηση της COVID-19 και όλα τα υποψήφια θα πρέπει να επιδείξουν την ασφάλεια και την επαρκή/ώριμη ανοσοαπόκριση τους πριν περάσουν σε περαιτέρω κλινικές δοκιμές. Είναι σημαντικό οι κυβερνήσεις να υποχρεωθούν να επενδύσουν ταυτόχρονα στην ανάπτυξη των εμβολίων ώστε να παραχθούν επαρκείς ποσότητες σε εύλογο χρόνος. Και πρέπει να γίνουν επενδύσεις με ρίσκο ώστε ένα εμβόλιο να είναι διαθέσιμο το 2021.

Βραχυπρόθεσμες Θεραπευτικές Παρεμβάσεις: Αντι-ιικά

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ανακοίνωσε την έναρξη της παγκόσμιας κλινικής μελέτης SOLIDARITY για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του τεσσάρων ελπιδοφόρων θεραπειών: της ρεμντεσιβίρης, της χλωροκίνης/υδροξυχλωροκίνης, της ριτοναβίρης/λοπιναβίρης και της ριτοναβίρης/λοπιναβίρης/β-ιντερφερόνης. Ειδική επιτροπή θα αξιολογεί την ασφάλεια των δεδομένων και θα επανεξετάζει τα προσωρινά αποτελέσματα σε τακτά χρονικά διαστήματα και φάρμακα μπορούν να αφαιρεθούν ή να προστεθούν στη μελέτη ανάλογα με τα δεδομένα. Η φαβιπιραβίρη έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσης με τη ρεμντεσιβίρη και θα μπορούσε να προστεθεί στη κλινική δοκιμή στο εγγύς μέλλον.

Ρεμντεσιβίρη (Gilead): Είναι ένα ανάλογο της αδενοσίνης (νουκλεοτίδιο) που ενσωματώνεται στο ιικό RNA, καταλήγοντας σε πρόωρο τερματισμό και ατελή αντιγραφή του ιικού γονιδιώματος. Η ρεμντεσιβίρη χορηγείται ενδοφλεβίως και τα προκλινικά δεδομένα υποστηρίζουν την αντι-ιική δράση της σε καλλιέργειες κυττάρων, ποντίκια και μη ανθρώπινα πρωτεύοντα θηλαστικά. Έχουν υπάρξει αρκετές ανέκδοτες αναφορές που περιγράφουν τις δυνατότητες της στη θεραπεία της COVID-19, αλλά όλοι αναμένουν τα δεδομένα από τις μελέτες φάσης Ι και ΙΙ που διεξάγονται στην Κίνα στα μέσα Απριλίου. Αν είναι θετικά, θα μπορούσε να αλλάξει την αντίληψη μας για την επικινδυνότητα της νόσου.

Φαβιπιραβίρη (Toyama Chemical): Είναι ανάλογο πουρίνης (νουκλεοσιδίου) που επίσης αναστέλλει αντιγραφή του ιικού γονιδιώματος. Μελέτη σε 236 ασθενείς με COVID-19 σε τρία νοσοκομεία της Κίνας, που συνέκρινε φαβιπιραβίρη με αρδιρόλη (ευρέος φάσματος αντι-ιικό) έδειξε ότι η φαβιπιραβίρη πέτυχε υψηλότερο ποσοστό κλινικής ανάκαμψης σε επτά ημέρες και μειωμένη συχνότητα πυρετού σε σύγκριση με την αρδιρόλη. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ένα παρόμοιο αριθμός ασθενών σε κρίσιμη κατάσταση (72,22% σε σύγκριση με 88,89%) χρειάστηκαν οξυγόνο ή μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν περαιτέρω τη δυναμική των αντιιικών φαρμάκων σε ασθενείς σε μη κρίσιμη.

Λοπιναβίρη/Ριτοναβίρη: Η λοπιναβίρη είναι αναστολέας πρωτεάση του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας 1 (HIV-1) που πιστεύεται ότι αναστέλλει την κύρια πρωτεάση του SARS-CoV-1, με αποτέλεσμα την αναστολή της αντιγραφής του ιού. Η ριτοναβίρη είναι ένας ισχυρός αναστολέας ενός βασικού ηπατικού ενζύμου, του CYP3A4, η οποία αυξάνει τις συγκεντρώσεις της λιποναβίρης στον οργανισμό. Ο συνδυασμός δοκιμάστηκε σε 99 ασθενείς που είχαν επιβεβαιωθεί εργαστηριακά ότι έχουν COVID-19 και βρέθηκε ότι δεν είχαν κανένα όφελος σε σύγκριση με τη βασική φροντίδα. Ο ΠΟΥ πιστεύει ότι μια μεγαλύτερη μελέτη είναι απαραίτητη για την καλύτερη κατανόηση της πιθανής αποτελεσματικότητας του συνδυασμού αυτού.

Χλωροκίνη και υδροξυχλωροκίνη: Η χλωροκίνη είναι ένας ανθελονοσιακός παράγοντας που έχει δείξει τόσο αντιφλεγμονώδεις όσο και ανοσορυθμιστικές δραστηριότητες. Έχει αποδεδειγμένη καρδιαγγειακή τοξικότητα, η οποία έχει περιορίσει τη χρήση της. Η υδροξυχλωροκίνη πιστεύεται ότι έχει καλύτερο προφίλ ανεκτότητας από τη χλωροκίνη και χρησιμοποιείται χρόνια στη θεραπεία των ρευματικών παθήσεων. Γάλλοι ερευνητές ανέφεραν πρόσφατα ότι ο συνδυασμός υδροξυχλωροκίνη/αζιθρομυκίνη (αντιβιοτικό) μείωσε το ποσοστό των ασθενών με PCR (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης)-θετικά ρινοφαρυγγικά δείγματα μετά από έξι ημέρες θεραπείας. Αυτά τα δεδομένα είναι επίσης ενθαρρυντικά, αλλά απαιτείται πιο αυστηρή μελέτη για να κατανοηθεί η πιθανή αποτελεσματικότητα της θεραπείας.

Βραχυπρόθεσμες θεραπευτικές/προφυλακτικές προσεγγίσεις

Υπάρχουν αρκετές θεραπείες με βάση αντισώματα που δοκιμάζονται και στοχεύουν είτε τη δέσμευση του τον ιό στο κύτταρο ξενιστή ή τη ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης.

Τροποποίηση της ανοσοαπόκρισης: Οι αναστολείς της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) θα μπορούσαν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο ρόλο στη διαχείριση της ανοσολογικής αντίδρασης και έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχίας στους πιο Σοβαρά πάσχοντες. Συγκεκριμένα, η προσέγγιση αυτή μπορεί να είναι αποτελεσματική στην καταπολέμηση της φλεγμονώδη ανοσοαπόκριση που προκαλεί το ARDS.

Kevzara (Regeneron/Sanofi): Το Kevzara είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει το μονοπάτι της IL-6, η οποία εμπλέκεται στην καθοδήγηση της υπερ-φλεγμονώδους αντίδρασης στους πνεύμονες των ασθενών με COVID-19. Στις 16 Μαρτίου ξεκίνησε κλινική φάσης ΙΙΙ του Kevzara σε ασθενείς που νοσηλεύτηκαν με COVID-19 (NCT04315298). Η μελέτη σκοπεύει να συμπεριλάβει περίπου 400 ασθενείς και στο πρώτο μέρος της θα αξιολογήσει τον αντίκτυπο του Kevzara στον πυρετό και την ανάγκη των ασθενών για οξυγόνο. Επιπλέον, ανακοινώθηκε ότι στις 30 Μαρτίου εντάχθηκε ο πρώτος από τους 300 ασθενείς στη δεύτερη μελέτη Φάσης ΙΙ/ III που ξεκίνησε στην Ιταλία, την Ισπανία, τη Γερμανία, τη Γαλλία, τον Καναδά και τη Ρωσία. Η δοκιμή αναμένεται να εγγραφεί σε περίπου 300 ασθενείς.

Actemra (Roche/Genentech): Το Actemra είναι ένα άλλο ανοσοκατασταλτικό μονοκλωνικό αντισώματος που έχει σχεδιαστεί για να παρεμποδίζει τον υποδοχέα της IL-6. Έχει δοκιμαστεί στην Κίνα (n = 21) και οι ερευνητές ανέφεραν ότι οι ασθενείς βελτιώθηκαν εντός μερικών ημερών. Συγκεκριμένα, ο πυρετός κυμαινόταν σε φυσιολογικά πλαίσια και στο 75% είχε μειωθεί η ανάγκη για παροχή οξυγόνου (ένας ασθενής δεν χρειαζόταν πλέον οξυγόνο).

Αναστολή της ιικής πρόσδεσης: Τα αντισώματα έχουν σχεδιαστεί για να προστατεύουν τα υγιή κύτταρα από μια ιογενής λοίμωξη και προορίζονται να χρησιμοποιηθούν ως προληπτική θεραπεία για άτομα υψηλού κινδύνου και για ασθενείς που πάσχουν από COVID-19.

REGN3048-3051 (Regeneron): Με βάση τα ποντίκια VelocImmune αναπτύσσεται ένα κοκτέιλ πολλαπλών αντισωμάτων που έχει σχεδιαστεί για να λειτουργεί ως προφύλαξη από την έκθεση στον SARS-CoV-2. Τα ποντίκια έχουν τροποποιηθεί γενετικά ώστε να έχουν ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα ενώ επίσης αξιολογούνται και αντισώματα από άτομα που έχουν αναρρώσει από COVID-19 για να εντοπίστούν τα δύο καλύτερα αντισώματα για μια συνδυαστική θεραπεία. Η προσέγγιση των δύο αντισωμάτων έχει σχεδιαστεί για να συνδέεται με την πρωτεΐνη-ακίδα και να αποτρέψει τον ιό να μολύνει τα κύτταρα του ξενιστή. Η Regeneron έχει ήδη αναπτύξει ένα κοκτέιλ τριών αντισωμάτων για τον ιό Ebola με ανώτερα οφέλη επιβίωσης σε σύγκριση με τη ρεμντεσιβίρη. Η κλινική δοκιμή φάσης Ι για την COVID-19 αναμένεται να ξεκινήσει τον Ιούνιο και οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας θα είναι οι πρώτοι που θα ωφεληθούν από αυτό αν αποδειχθεί αποτελεσματικό.

Amgen/Adaptive Biotechnologies: Η Amgen ανακοίνωσε πρόσφατα μια συνεργασία με την Adaptive Biotechnologies για την ανάπτυξη θεραπείας αντισωμάτων έναντι του SARS-CoV-2. Η Adaptive αξιοποιεί ειδική πλατφόρμα για την εύρεση φυσικών αντισωμάτων από επιζώντες από την COVID-19. Η Amgen σχεδιάζει να χρησιμοποιήσει τις δυνατότητες των αντισωμάτων αλλά είναι περίπου 3-6 μήνες πίσω από την Regeneron.

Πλάσμα: Το πλάσμα αίματος από ανθρώπους που έχουν αναρρώσει από COVID-19

θα μπορούσε να ωφελήσει βραχυπρόθεσμα μικρό αριθμό ασθενών σε σοβαρή κατάσταση, αλλά θα απαιτηθούν πρόσθετες έρευνες. Αυτή η προσέγγιση βασίζεται στην έγχυση πλάσματος από ασθενείς που ανάρρωσαν σε ασθενείς που νοσούν. Μελέτη που εξέτασε την αποτελεσματικότητα του πλάσματος σε 10 ασθενείς με σοβαρή COVID-19 έδειξε σημαντικές βελτιώσεις στα κλινικά συμπτώματα εντός τριών ημερών. Η Takeda ανακοίνωσε στις 4 Μαρτίου ότι μελετά την θεραπεία TAK-888, η οποία είναι μια βασισμένη σε ανοσοσφαιρίνη (H-IG), που προέρχεται από ανθρώπους που έχουν αναρρώσει από COVID-19.

Μακροπρόθεσμες προφυλακτικές προσεγγίσεις

Τα εμβόλια αντιπροσωπεύουν μια πιο μακροπρόθεσμη προσπάθεια η οποία εκτιμάται ότι θα διαρκέσει 12-18 μήνες. Υπάρχουν πολλές τεχνολογίες που χρησιμοποιούνται για να αναπτυχθεί ένα εμβόλιο. Οι κυριότερες ανησυχίες που σχετίζονται με την ανάπτυξη εμβολίου κατά της COVID-19 αφορούν στην ασφάλεια, την ανοσογονικότητα και την αντοχή. Όσον αφορά την ασφάλεια, οι ερευνητές ανησυχούν για την επιδείνωση της πνευμονικής νόσου που σχετίζεται με προκλινικές μελέτες των υποψηφίων εμβολίων για το SARS και το MERS.

Johnson & Johnson: Η J & J άρχισε να αναπτύσσει υποψήφια εμβόλια τον Ιανουάριο του 2020 και ανακοίνωσε πρόσφατα ότι έχουν εντοπίσει ένα υποψήφιο εμβόλιο (με δύο αντίγραφα ασφαλείας). Σχεδιάζει να ξεκινήσει τη δοκιμή Φάσης Ι τον Σεπτέμβριο με το εμβόλιο να είναι διαθέσιμο για χρήση σε έκτακτες ανάγκες στις αρχές του 2021. Το εμβόλιο κατά της COVID-19 αξιοποιεί τις τεχνολογίες AdVac και PER.C6 της Janssen που χρησιμοποιούν φορείς αδενοϊού για την ανάπτυξη ανασυνδυασμένων εμβολίων.

GlaxoSmithKline: Η GSK έχει κάνει συμφωνίες με το Πανεπιστήμιο Queensland, την Clover Biopharmaceuticals και πέντε άλλες εταιρείες/ομάδες για την ανάπτυξη εμβολίων. Η GSK αξιοποιεί τεχνολογία για την ανάπτυξη εμβολίου που θα μπορούσε να μειώσει την ποσότητα της πρωτεΐνης απαιτούνται ανά δόση εμβολίου.

Sanofi: Η Sanofi αξιοποιεί προηγούμενη γνώση από τις προσπάθειες της για ένα εμβόλιο κατά του SARS για την επιτάχυνση της ανάπτυξης ενός εμβολίου για την COVID-19. Συνεργάζεται με την BARDA για να αναπτύξει ένα ανοσοενισχυμένο ανασυνδυασμένο εμβόλιο, με βάση το τεχνολογική πλατφόρμα που θα χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση πανδημίας γρίπης, ενώ επίσης συνεργάζεται με την Trans Bio για την ανάπτυξη ενός νέο εμβόλιο που βασίζεται σε mRNA.

mRNA-1273 (Moderna): Η μελέτη Φάσης Ι (NCT04283461) σχεδιάστηκε για να ελέγξει την ασφάλεια και την ανοσογονικότητα του mRNA-1273 έναντι του νέου κοροναϊού (SARS-CoV-2). Ενώ η BARDA θα αναλάβει τη συνεργασία με την Moderna σε ότι αφορά στην προετοιμασία για τις κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ και ΙΙΙ, που θα γίνουν αργότερα και θα απαιτήσουν την εγγραφή εκατοντάδων και/ή δυνητικά χιλιάδων ανθρώπων για να διαπιστωθεί η ασφάλεια/αποτελεσματικότητα του mRNA-1273. Σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης, το εμβόλιο θα μπορούσε να είναι διαθέσιμο σε κάποιους ανθρώπους το φθινόπωρο του 2020.

BioNTech: Η BioNTech συνεργάζεται με τις εταιρείες Pfizer και Fosun (Κίνα) για την ανάπτυξη του BNT162, ένα εμβόλιο βασιζόμενο σε mRNA έναντι της COVID-19. Εκμεταλλεύονται την πλατφόρμα του mRNA και ολοκληρωμένη υποδομή παραγωγής GMP για να επιταχύνει την ανάπτυξη και αναμένουν να ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές στα τέλη Απριλίου του 2020. Οι τρέχουσες προσπάθειες επικεντρώνονται στην αξιολόγηση διαφορετικών επιτόπων της πρωτεΐνης ακίδας, με στόχο να δημοσιοποιήσουν περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με τις προσπάθειες αυτές τις επόμενες εβδομάδες. Τα εμβόλια mRNA έχουν αποδείξει υψηλή ανοσογονικότητα και την ικανότητα να προκαλούν παραγωγή αντισωμάτων και απόκριση των Τ-κυττάρων.

CurveVac: Η CurveVac αναπτύσσει επίσης ένα εμβόλιο που βασίζεται σε mRNA με την έναρξη των κλινικών δοκιμών να τοποθετείται στις αρχές του καλοκαιριού.